4D yapay zeka ve 'dijital ikizler' ile oluşturulan sanal hücreler, ilaç keşfini hızlandırıyor

UC San Diego Tıp Fakültesi Farmakoloji ile Biyokimya ve Moleküler Biyofizik Bölümleri Öğretim Üyesi Dr. Johannes Schöneberg liderliğindeki araştırma ekibi, hücrelerin enerji üretiminde görev alan mitokondri ağlarının dinamik yapısını incelemek için iki farklı 'sanal hücre' teknolojisi geliştirdi.

Cell bünyesinde iki ayrı çalışma olarak yayımlanan araştırmalar, gerçek hücrelerdeki biyolojik süreçlerin bilgisayar ortamında analiz edilmesine dayanıyor. Araştırmacılar, özellikle kanser, diyabet, Alzheimer ve pediatrik mitokondriyal bozukluklar gibi hastalıklara yönelik ilaç araştırmalarında zaman ve maliyet gerektiren deney süreçlerinin daha verimli hale getirilmesini hedefliyor.

4D HÜCRE TAKİBİ

Çalışmalarda mitokondri ve diğer hücre içi organellerin zaman içinde üç boyutlu hareketlerini kaydetmek için 4D kafes ışık tabakası mikroskopisi (lattice light-sheet microscopy) kullanıldı. Bu teknik, hücre içindeki yapıların yalnızca belirli bir andaki görüntüsünü almak yerine hareketlerini zaman içinde üç boyutlu olarak takip etmeye imkan veriyor. Böylece geleneksel 2D ve sabit görüntülerle elde edilemeyen hareket, şekil değişimi ve organeller arasındaki dinamik ilişkiler daha ayrıntılı biçimde incelenebiliyor.

MITOSPACE MODELİ

Araştırmanın ilk bölümünde, mitokondrileri farklı biyolojik mekanizmalar üzerinden etkilediği bilinen 25 kimyasal bileşik kanser hücrelerine uygulandı ve yaklaşık 40 bin tek hücreli 4D video kaydı oluşturuldu. Bu veri seti, 'MitoSpace' adı verilen derin öğrenme modelinin eğitilmesinde kullanıldı.

Model, insan tarafından hazırlanmış etiketlere ihtiyaç duymadan hücrelerdeki ortak örüntüleri kendisi belirledi. Hangi ilacın uygulandığı bilgisi modele verilmediği halde, benzer biyolojik tepki gösteren hücreleri düzenli kümeler halinde sınıflandırabildi.

YÜZDE 75 DOĞRULUK

MitoSpace, 26 farklı ilaç koşulunda yalnızca mitokondrilerin biçim ve hareket özelliklerini analiz ederek hücrenin enerji durumuna ilişkin tahminler üretti. Standart ilaç taramalarında kullanılan 2D görüntülerle mekanizma belirleme doğruluğu yüzde 56 seviyesinde kalırken, 4D videolardan yararlanan modelde bu oran yüzde 75’e çıktı.

Modelin insan akciğer organoidi hücrelerinde de yeniden eğitime ihtiyaç duymadan çalışabilmesi, farklı hücre sistemlerinde kullanılabilecek daha genel bir analiz aracı geliştirilmesi açısından dikkat çekti.

DİJİTAL HÜCRE İKİZİ

Cell’de yayımlanan ikinci çalışmada ekip, baş ve boyun kanseri araştırmalarında kullanılan Cal27 hücre hattına ait canlı bir kanser hücresinin fizik tabanlı dijital ikizini oluşturdu. Özel görüntü analiz yazılımlarıyla mitokondrilerin hücre içindeki konumları, hareket ettikleri mikrotübül yolları ve bu hareketi sağlayan motor proteinlerin kinetik hızları haritalandırıldı.

Elde edilen veriler, mitokondrilerin hareket kurallarını da içeren parametrik bir bilgisayar simülasyonuna aktarıldı. Böylece canlı hücrenin davranışlarını fiziksel kurallar üzerinden taklit eden sanal bir model oluşturuldu.

İLAÇ TESTİ

Dijital ikizin doğruluğu, mikrotübül yapısını parçalayan nokodazol adlı ilaç kullanılarak sınandı. Araştırmacılar, gerçek hücrelerde ilaç uygulaması sonrasında ortaya çıkan hareketlilik azalması ile mitokondrilerin bölünme ve birleşme hızlarındaki değişimleri kaydetti.

Dijital model, herhangi bir ek parametre ayarlamasına ihtiyaç duyulmadan bu değişimleri simüle edebildi. Bu sonuç, hücre içindeki fiziksel hareket mekanizmalarının bilgisayar ortamında ilaç etkileriyle birlikte modellenebileceğini gösterdi.

SANAL HÜCRE HEDEFİ

Araştırmacılar, yapay zeka tabanlı veri analizini fizik tabanlı dijital ikizlerle aynı iş akışında birleştirmeyi hedefliyor. Uzun vadeli amaç, yalnızca mitokondrileri değil hücre içindeki bütün organelleri kapsayan eksiksiz bir sanal insan hücresi ve daha ileri aşamada doku düzeyinde simülasyon modelleri geliştirmek.

Bu yaklaşımın mevcut ilaçların yeni kullanım alanlarının araştırılmasında ve klinik öncesi deneylerin bir bölümünün bilgisayar ortamına taşınmasında kullanılması planlanıyor. Böylece ilaç geliştirme süreçlerinde ihtiyaç duyulan laboratuvar deneylerinin sayısının ve Ar-Ge maliyetlerinin azaltılması amaçlanıyor.