Alzheimer’a karşı bilişsel dirençte ‘Pla2g2f’ geninin rolü belirlendi

Mass General Brigham, Harvard Kök Hücre Enstitüsü ve MIT ile Harvard’ın Broad Enstitüsü araştırmacıları, yaşlanan beyinde hafızanın korunmasına katkı sağlayan bir mekanizma tespit etti. Nature Neuroscience dergisinde yayımlanan çalışmada, fosfolipaz enzimi üreten ‘Pla2g2f’ geninin, Alzheimer patolojisi bulunmasına rağmen zihinsel yetilerini koruyan bireylerde daha yüksek düzeyde aktif olduğu görüldü.

Hipokampüsün dentat granül nöronlarında çalışan genin, sinir hücreleri arasındaki bağlantıların korunması ve hücresel yağ metabolizmasının düzenlenmesiyle ilişkili olduğu belirlendi. Araştırmacılar, bu mekanizmanın erken dönemde desteklenmesinin yaşa bağlı bilişsel gerilemeyi sınırlama potansiyelini deneysel modellerde inceledi.

GEN BASKILANDIĞINDA SİNAPSLAR ZARAR GÖRDÜ

Ekip, genetik ve viral yöntemlerle farelerde Pla2g2f düzeylerini değiştirdi. Gen aktivitesi baskılandığında nöronlar arasındaki sinaps bağlantılarının kaybı hızlandı. Beynin bağışıklık hücreleri olan mikroglialarda iltihaplanma artarken, astrositlerin aşırı reaktif hale geldiği ve beyin hücrelerinde zararlı yağ damlacıklarının biriktiği gözlendi.

Bilişsel gerileme belirtileri henüz başlamamış orta yaşlı farelerde genin aktivitesinin artırılması ise farklı sonuç verdi. Sinaps hasarı, hücresel iltihaplanma ve yağ metabolizmasındaki bozulmalar engellenirken, nöronlar arasındaki iletişim ve hafıza performansı korundu.

YAĞ BİRİKİMİNİ DÜZENLEYEN ENZİM

Çalışmada, nöronların salgıladığı PLA2G2F enziminin mikroglialar üzerindeki etkisi de araştırıldı. Yaşlanma ve Alzheimer sürecinde bu hücrelerde biriken lipid damlacıkları ile kolesterol esterlerinin, hücrelerin işlevini bozarak kronik iltihaplanmayı tetikleyebildiği belirtildi.

İndüklenmiş kök hücrelerden üretilen insan mikroglialarında yapılan deneylerde, PLA2G2F proteininin söz konusu birikimlerin temizlenmesini sağladığı görüldü. Enzimin katalitik bölgesinin aktif olması, yağ metabolizmasının dengelenmesinde belirleyici oldu.

Araştırmacılar, bu etkinin mikrogliaların nöronlara zarar veren durumdan koruyucu işlevlerine dönmesine katkı sağladığını kaydetti.

TEDAVİYE DÖNÜŞTÜRÜLMESİ ARAŞTIRILIYOR

Bulgular, PLA2G2F aktivitesinin artırılmasının hafif bilişsel bozukluk ve Alzheimer başlangıcını geciktirmeye veya önlemeye yönelik araştırmalar için yeni bir hedef olabileceğine işaret ediyor.

Ancak farelerde ve insan mikroglia kültürlerinde gözlenen koruyucu etkinin, insanlarda uygulanacak bir tedavinin güvenliğini ve başarısını henüz ortaya koymadığı belirtiliyor. Araştırma ekibi, mekanizmayı hafızayı korumaya yönelik ilaç yaklaşımlarına dönüştürmek için farmakolojik çalışmalara başladı.

Yaşlanan beyinde PLA2G2F aktivitesini güvenli biçimde artırabilecek moleküller geliştirilmesi halinde, Alzheimer’la ilişkili sinir hücresi hasarına klinik belirtiler ortaya çıkmadan müdahale edilmesi hedefleniyor.